El cerebro son dos órganos, no uno: una separación de 600 millones de años

Durante generaciones, los biólogos dieron por hecho que todas las células del cerebro descendían de un único progenitor ancestral: una célula precursora que se dividía y se diferenciaba hasta formar todas sus regiones. Resulta que esa idea era errónea.

Un equipo de Stanford Medicine ha demostrado que la parte anterior y la posterior del cerebro se desarrollan a partir de linajes celulares completamente separados, cada uno abocado a su propio destino antes incluso de que ambos lleguen a comunicarse. Una población estaba destinada al prosencéfalo y al mesencéfalo; la otra, al rombencéfalo. Las separa una frontera molecular que ninguna célula atraviesa durante el desarrollo. No son dos ramas del mismo árbol, sino dos árboles distintos que la evolución plantó uno junto al otro dentro del mismo cráneo.

Las consecuencias abarcan desde la biología básica hasta la práctica clínica. La ELA y la atrofia muscular espinal destruyen específicamente neuronas del rombencéfalo, una región que los científicos apenas habían podido estudiar en el laboratorio porque no sabían cómo cultivar esas neuronas fuera del organismo. Esa barrera acaba de caer.

Lectura recomendadaLas células de soporte del cerebro se creían insustituibles — el cerebro adulto las está sustituyendo

Dos viajeros que nunca llegan a encontrarse

El cerebro adulto tiene tres regiones principales: el prosencéfalo, que se ocupa del pensamiento, el lenguaje y la consciencia; el mesencéfalo, que transmite señales; y el rombencéfalo —el tronco encefálico—, que controla todo lo que nos mantiene con vida sin pedir permiso: los latidos del corazón, la respiración y los músculos que nos permiten tragar. Una jerarquía sencilla, con una única célula progenitora que da lugar a todo. Eso decía el modelo aceptado.

Al estudiar embriones de ratón durante la gastrulación —la primera etapa en la que el cuerpo empieza a organizarse—, el equipo de Stanford encontró algo que echaba por tierra ese modelo. Ya había dos poblaciones distintas de células progenitoras, cada una con una expresión genética diferente. Una, identificada por un gen llamado Otx2, estaba destinada exclusivamente al prosencéfalo y al mesencéfalo. La otra, marcada por Gbx2, estaba abocada al rombencéfalo. Los dos tipos celulares nunca se solapaban, no intercambiaban sus funciones ni daban lugar a células del otro tipo.

Las pruebas no procedían únicamente del seguimiento del destino de las células, sino también del análisis de cómo estaba enrollado físicamente el ADN en cada tipo celular. La cromatina —el empaquetamiento que determina qué genes puede activar una célula— era fundamentalmente distinta en cada población progenitora desde sus primeros momentos. Cada célula no solo llevaba instrucciones para dirigirse en una dirección diferente: también tenía una limitación estructural que le impedía seguir cualquier otro camino.

«Es probable que los intentos anteriores de crear neuronas del rombencéfalo trataran de convertir progenitores del prosencéfalo y el mesencéfalo en células del rombencéfalo, algo que nuestro estudio demuestra que no es posible», afirmó Rayyan Jokhai, investigador predoctoral y coautor principal del estudio. Décadas de frustración en el laboratorio tenían una explicación sencilla, escondida en el inicio mismo del desarrollo: los investigadores habían intentado obtener neuronas del rombencéfalo a partir del tipo celular equivocado.

600 millones de años de pruebas

El hallazgo no era una peculiaridad de los embriones de ratón. El equipo de Stanford repasó 550 millones de años de historia evolutiva y encontró el mismo patrón de dos orígenes en todas las especies estudiadas: pollos, peces cebra y gusanos bellota, diminutas criaturas del fondo marino que comparten un antepasado común lejano con los vertebrados. Las medusas, que se separaron de nuestro linaje hace entre 600 y 700 millones de años, ya cuentan con dos sistemas nerviosos diferenciados en extremos opuestos del cuerpo.

La conclusión era difícil de esquivar: la evolución no inventó el rombencéfalo y el prosencéfalo como dos ramas de un único cerebro original. Reunió dos sistemas nerviosos que habían evolucionado por separado y, poco a poco, los colocó dentro de un mismo organismo.

«Nuestra investigación apunta a que la evolución tomó dos sistemas nerviosos ya existentes y los acercó espacialmente», afirmó Kyle Loh, autor sénior del estudio y profesor asociado de biología del desarrollo en Stanford Medicine. «Probablemente sería más eficiente tener el cerebro como un solo órgano, pero dependemos de esta forma primitiva de construirlo a partir de dos partes separadas».

«Me sorprendieron nuestros resultados», añadió Jokhai, «porque la palabra “cerebro” sugiere un órgano continuo que probablemente tiene un origen único. Pero incluso hace 500 millones de años ya existían estos sistemas nerviosos separados, que ahora funcionan casi como uno solo».

Qué posibilidades abre

Para las personas que viven con ELA o atrofia muscular espinal, el cambio práctico es inmediato. En ambas enfermedades, las neuronas del rombencéfalo que controlan la deglución y la respiración dejan de funcionar progresivamente. Los pacientes pierden la capacidad de tragar con seguridad, lo que aumenta el riesgo de neumonía al inhalar alimentos o líquidos, y acaban perdiendo también la capacidad de respirar sin ayuda. La atrofia muscular espinal es la principal causa genética de muerte en menores de un año. La ELA se diagnostica con mayor frecuencia entre los 40 y los 70 años.

Los científicos sabían que ambas enfermedades afectaban al rombencéfalo. Para estudiarlas en una placa de laboratorio, era necesario cultivar neuronas de esa región, algo que resultaba casi imposible: los investigadores habían intentado obtenerlas a partir del tipo celular equivocado. Al partir de la identidad progenitora correcta, el equipo de Stanford ha conseguido por primera vez inducir a células madre pluripotentes humanas a convertirse en neuronas motoras funcionales del rombencéfalo. Las células cultivadas en el laboratorio generaron potenciales de acción y expresaron las proteínas características de los segmentos del rombencéfalo que controlan la cara, la lengua y la garganta.

También hay una conexión menos evidente: el rombencéfalo contiene los circuitos que regulan el hambre, justo donde actúan fármacos como la semaglutida, el compuesto activo de Ozempic y Wegovy. La posibilidad de cultivar y estudiar estas neuronas en el laboratorio podría aclarar algún día cómo producen esos medicamentos la supresión del apetito a nivel celular.

Qué preguntas siguen abiertas

La separación durante el desarrollo está confirmada. Lo que aún no se ha resuelto es el mecanismo evolutivo: exactamente cómo y cuándo entraron en contacto dos sistemas nerviosos que habían evolucionado por separado y acabaron unidos en el órgano que llamamos cerebro. Es una historia que abarca cientos de millones de años y que todavía se está reconstruyendo.

El estudio actual analizó tres regiones cerebrales: el prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo. El siguiente objetivo de investigación del equipo son los orígenes evolutivos de la médula espinal.

Hay que tener en cuenta algunas limitaciones. El trabajo principal se realizó con embriones de ratón; el equipo utilizó células madre pluripotentes humanas para verificar el hallazgo sobre el rombencéfalo, pero no observó directamente la gastrulación humana. El estudio tampoco determinó con exactitud cuándo se diferencian por primera vez las poblaciones Otx2 y Gbx2. La posibilidad de cultivar neuronas del rombencéfalo en una placa es una herramienta de investigación, no un tratamiento: aún hacen falta años de trabajo antes de que pueda aplicarse en la clínica.

«Ahora contamos con un modelo para entender mejor estas enfermedades y avanzar hacia terapias regenerativas», afirmó Jokhai.

Preguntas frecuentes sobre los dos orígenes del cerebro

¿Significa esto que tenemos dos cerebros distintos?

No en el sentido de que dos mentes independientes compartan el mismo cráneo. Pero, desde el punto de vista del desarrollo, el rombencéfalo (tronco encefálico) y el prosencéfalo/mesencéfalo surgieron de linajes de células progenitoras completamente distintos, separados desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. En la edad adulta funcionan como un solo órgano, pero se formaron a partir de dos sistemas ancestrales que la evolución fue reuniendo poco a poco.

¿Qué hace exactamente el rombencéfalo?

El rombencéfalo, o tronco encefálico, controla las funciones automáticas que nos mantienen con vida: la respiración, los latidos del corazón, la regulación del sueño, las señales del hambre y los músculos de la cara, la lengua y la garganta que nos permiten tragar y hablar. El prosencéfalo se ocupa de funciones superiores, como el lenguaje, el razonamiento, la memoria y la consciencia.

¿Por qué se ha tardado tanto en descubrirlo?

El modelo de un único progenitor nunca se había puesto a prueba directamente durante la gastrulación, la primera etapa del desarrollo. Los trabajos de laboratorio anteriores intentaron obtener neuronas del tronco encefálico sin distinguir antes los distintos tipos de progenitores, y los resultados fueron poco fiables. El estudio de Stanford resolvió la cuestión al examinar el momento previo a que cualquier parte del cerebro hubiera adquirido una forma reconocible.

¿Qué consecuencias tiene para la investigación sobre la ELA y la atrofia muscular espinal?

Ambas enfermedades destruyen neuronas del rombencéfalo que controlan la respiración y la deglución. Hasta ahora, los científicos no podían cultivar estas células de forma fiable en una placa. Sin un modelo celular, investigar ambas enfermedades a nivel molecular era casi imposible. El equipo de Stanford ha cultivado por primera vez neuronas humanas funcionales del rombencéfalo, lo que abre la puerta a crear modelos de enfermedad y probar fármacos para la ELA y la atrofia muscular espinal.

El estudio se publicó en Nature Neuroscience el 18 de septiembre. El siguiente objetivo del equipo son los orígenes evolutivos de la médula espinal.

La pregunta práctica queda ahora abierta en ambos sentidos: si por fin se pueden estudiar en una placa los mecanismos de las enfermedades del rombencéfalo, ¿qué otros aspectos de la arquitectura del cerebro como dos órganos han permanecido ocultos por partir del punto de partida equivocado?

Referencia: Dundes y Jokhai et al., «Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain», Nature Neuroscience, 2026.

Etiquetas: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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