Una de cada cuatro neuronas del feto tiene el ADN alterado, y la mayoría desaparece al nacer

Antes de nacer, aproximadamente una de cada cuatro neuronas de la corteza cerebral en desarrollo tiene un genoma muy desordenado, con grandes tramos de varios cromosomas duplicados o ausentes. En la primera infancia, la mayoría de esas células ya han desaparecido.

Es la conclusión central de un equipo del Boston Children’s Hospital y la Harvard Medical School que leyó el ADN de neuronas individuales, célula a célula, procedentes de fetos, niños y adultos. El hallazgo apunta a un control de calidad genético que el cerebro aplica a sus propias células en torno al nacimiento, y plantea la posibilidad de que, cuando ese control falla, contribuya al autismo, la epilepsia y otros trastornos del neurodesarrollo.

Las cifras sorprendieron a los propios investigadores. En los cerebros analizados antes del nacimiento, una media del 25,9 % de las neuronas corticales, y hasta el 46 % en un feto, presentaban lo que los autores llaman variantes generalizadas en el número de copias: ganancias o pérdidas de segmentos de ADN repartidas en más de un cromosoma. En los cerebros analizados después del nacimiento, la proporción bajó a cerca del 6,2 %, una caída de más de cuatro veces.

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«No estábamos en absoluto preparados para lo frecuentes que eran en las primeras fases del desarrollo», afirmó Christopher Walsh, neurólogo y genetista del Boston Children’s Hospital y coautor principal del artículo. El resultado fue tan sorprendente que el equipo dedicó años a comprobar si era real antes de publicarlo.

Una variante en el número de copias es exactamente lo que su nombre indica. La mayoría de los genes vienen en dos copias, una de cada progenitor. Una célula con una variante tiene una copia o tres copias de un tramo de ADN en lugar de dos, lo que altera la cantidad de proteína que producen esos genes. Las neuronas son especialmente sensibles a ese tipo de cambio de dosis, y las variantes heredadas en el número de copias son una causa conocida de autismo, esquizofrenia, epilepsia y discapacidad intelectual.

Así se lee el genoma de una sola neurona

El estudio utilizó tejido cerebral post mortem procedente de bancos de tejidos, sobre todo del NIH NeuroBioBank, la red de bancos de cerebros de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Las muestras prenatales procedían de fetos de entre 14 y 25 semanas de gestación. Las posnatales abarcaban desde lactantes hasta personas de 90 años o más. Para asegurarse de que solo examinaban neuronas maduras, los investigadores aislaron la placa cortical, la capa donde se asientan las neuronas cuando dejan de dividirse, y confirmaron que el 98 % de las células obtenidas eran neuronas.

Secuenciar un genoma completo a partir de una sola célula es caro, así que el equipo diseñó un método más económico que lee el ADN de cada neurona con muy poca profundidad, algo así como una fotografía de baja resolución del genoma. Basta para detectar grandes duplicaciones y deleciones, aunque no mutaciones pequeñas. Lo aplicaron a 1526 neuronas de 16 personas y conservaron solo los 1248 genomas que superaron estrictos filtros de calidad, pensados para evitar que células moribundas o degradadas pasaran por células mutadas.

Después repitieron el trabajo con un segundo método independiente, que lee el ADN con una profundidad unas diez veces mayor, en otras 831 neuronas de 12 personas. El panorama fue el mismo: un 33,1 % de neuronas con variantes generalizadas antes del nacimiento y un 7,2 % después, un descenso de 4,6 veces.

Una tercera línea de pruebas llegó del microscopio. En cortes de cerebro fetal, alrededor del 6 % de los núcleos de la placa cortical estaban junto a micronúcleos, pequeñas bolsas con fragmentos de cromosomas fuera de lugar que son un signo clásico de errores en la división celular. El material genético de esos micronúcleos fue desapareciendo con la edad, al mismo ritmo que las neuronas con el genoma desordenado.

Por qué desaparecen las neuronas defectuosas

El cerebro en desarrollo produce neuronas de más y después elimina una gran parte de ellas mediante muerte celular programada. Las estimaciones para la corteza humana sitúan entre el 20 % y el 50 % las neuronas perdidas durante el desarrollo, con la oleada más grande, de hasta un 30 % aproximadamente, en torno al nacimiento. Los biólogos saben desde hace tiempo que esto ocurre, pero no por qué se eligen determinadas células.

Los nuevos datos ofrecen una respuesta. El equipo analizó la actividad génica de 44 861 células cerebrales individuales y descubrió que las neuronas con muchas variantes en el número de copias tenían una actividad anormalmente baja en los genes que construyen y mantienen las sinapsis, las conexiones entre neuronas. Un subconjunto de estas células mostraba además una alta actividad en los programas de muerte celular. Las neuronas jóvenes compiten por integrarse en los circuitos, y las que no logran formar conexiones suelen morir.

«Esta competencia por las sinapsis se lleva describiendo años, pero sin la ventaja de una comprensión genómica», dijo Walsh. «No nos habíamos dado cuenta de que esta lucha por la supervivencia, esta competencia darwiniana, era el mecanismo de control de calidad de la naturaleza en el cerebro».

Las neuronas supervivientes llevan una firma reveladora. Las regiones del genoma que contienen genes relacionados con el autismo y genes del lado receptor de las sinapsis rara vez aparecían alteradas en neuronas de cerebros de más edad, lo que sugiere que las células con daños en esas zonas fueron las eliminadas. «Sugiere que las neuronas que sobreviven podrían ser las que han conservado los genomas más intactos durante el desarrollo», señaló Christos Proukakis, neurólogo del University College London que no participó en el estudio, en declaraciones al equipo de noticias de Nature.

Qué cambia respecto a lo que ya se sabía

El caos genético en las primeras etapas del desarrollo no es nuevo. Hasta el 73 % de los embriones humanos tempranos tienen células con grandes errores cromosómicos, y hasta el 30 % de las células progenitoras que dan lugar a las neuronas muestran daños similares. Walsh puso como ejemplo las clínicas de fertilidad, que ven con frecuencia embriones llenos de células anómalas que aun así se convierten en niños sanos. Lo que no estaba claro era si ese caos persiste en las neuronas maduras, y los estudios previos en cerebros adultos habían dado respuestas contradictorias.

Este estudio sugiere que ambos bandos tenían parte de razón. Las neuronas dañadas son comunes antes del nacimiento y se vuelven raras después. Una vez terminada la criba perinatal, la proporción se mantiene bastante estable: alrededor del 7,1 % de neuronas con variantes generalizadas en niños de hasta dos años y cerca del 4,8 % en mayores de 60 años. Una eliminación más lenta de neuronas con variantes más pequeñas continúa durante toda la vida. Al combinar sus datos con los de seis estudios anteriores, los autores calculan que este goteo lento elimina alrededor del 13 % de las neuronas a lo largo de 60 años, una cifra próxima al descenso de aproximadamente el 10 % en el número de neuronas medido mediante recuentos celulares en cerebros envejecidos.

El daño parece empezar incluso antes de que nazcan las neuronas. Los puntos de rotura del ADN se concentran en regiones que se copian pronto cuando una célula se divide, el patrón que cabe esperar de errores durante la división de las células progenitoras y no en neuronas maduras, que ya no se dividen.

Lo que el estudio deja sin resolver

En este estudio nadie vio morir una neurona. Cada cerebro se analizó una sola vez, tras la muerte, así que la eliminación se deduce comparando la proporción de neuronas dañadas en distintas personas de distintas edades. El número de donantes es pequeño: nueve cerebros prenatales y siete posnatales en el análisis principal. No hubo muestras del tercer trimestre, de modo que el momento exacto de la criba, antes o después del parto, sigue sin conocerse.

El mecanismo sigue siendo una correlación. Las neuronas dañadas muestran una actividad débil de los genes sinápticos y fuertes señales de muerte celular, pero el estudio no demuestra que una mala conexión sea lo que desencadena su eliminación. El vínculo con el autismo también es una hipótesis: el equipo aún no ha comparado los cerebros de personas con autismo o epilepsia con los de personas sin estos trastornos.

Algunas neuronas dañadas también sobreviven hasta la vejez en cerebros sanos. Los investigadores no saben si esa diversidad genética residual es un subproducto inofensivo o cumple alguna función.

Preguntas frecuentes sobre las neuronas y los errores en el ADN

¿Se pierden neuronas antes y después de nacer?

Sí. La corteza humana en desarrollo fabrica más neuronas de las que conserva y elimina, según las estimaciones, entre el 20 % y el 50 % de ellas mediante muerte celular programada, con una gran oleada en torno al nacimiento. Este estudio sugiere que las neuronas con el genoma muy dañado están entre las primeras en desaparecer.

¿Todas las neuronas de un mismo cerebro tienen el mismo ADN?

No. Cada persona es un mosaico genético. En este estudio, alrededor del 64 % de las neuronas prenatales y cerca del 22,5 % de las neuronas de personas de seis años o más tenían al menos una variante en el número de copias, es decir, un tramo de ADN duplicado o ausente.

¿Tiene relación este descubrimiento con el autismo?

Es posible, pero no está demostrado. Las neuronas que sobreviven rara vez presentan daños en genes relacionados con el autismo, lo que indica que la criba protege esos genes. Aún no se ha comprobado si el proceso funciona de forma distinta en las personas autistas.

¿Puede afectar esto al cerebro adulto?

La eliminación lenta de neuronas con errores de ADN más pequeños continúa durante toda la vida. Los investigadores estudian ahora si este mismo proceso interviene en enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

Los próximos pasos

El estudio se publicó en Nature el 28 de octubre de 2026 y es de acceso abierto. El equipo del Boston Children’s y Harvard investiga ahora si la eliminación de neuronas defectuosas es diferente en el cerebro en desarrollo de personas con autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, y si el mismo mecanismo contribuye a la pérdida de neuronas en la enfermedad de Alzheimer. «Creemos que muchas enfermedades distintas podrían mostrar anomalías en este proceso», dijo Walsh. «Ha abierto todo un universo nuevo de cuestiones en las que pensar».

Referencia: Shao et al., «Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,» Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

Etiquetas: neurociencia, autismo, Boston Children's Hospital, desarrollo cerebral, genetica, Harvard Medical School

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